Pr. Jean-Yves Blay – Président d’Unicancer

Sophie Beaupère – Déléguée Générale d’Unicancer

Pr. Mario Campone – Président Délégué d Unicancer Directeur Général de l Institut de Cancérologie de l Ouest, Angers-Nantes

Pr. Pierre Vera – Directeur Général du Centre de Lutte Contre le Cancer Henri-Becquerel, Rouen

La constitution d’entrepôts de données de santé et de programmes de recherche structurants (ESME, Onco-DataHub, UNIBASE), le développement d outils mutualisés (CONSORE) ou d infrastructures dédiées à la recherche (WeShare, CANTO) permettent tout à la fois de soutenir les établissements de santé dans la structuration amont des données, de s’affranchir des écueils temporels et techniques liés à cette première brique indispensable, et de soutenir certains pans de recherche tels que la recherche en sciences humaines et sociales et la recherche translationnelle, afin de permettre une approche multidimensionnelle de la personnalisation des traitements.

Unicancer a à cœur de déployer ces programmes dans un objectif d intérêt général et de permettre leur valorisation grâce à une politique active de partenariats avec les acteurs clés de l écosystème.

Positionner les établissements de santé en tant qu’acteurs engagés dans la recherche sur les données, Favoriser la mutualisation inter-établissements pour Faciliter la recherche et le développement de connaissances et d outils, et collaborer à des projets d’envergure préfigurant des évolutions majeures dans la prise en charge des patients et l organisation du soin avec des organismes et entreprises innovantes sont les lignes directrices de notre activité.

Anne-Laure Martin – Directrice du département Datas et Partenariats d Unicancer

L’exploitation des données de santé est un enjeu majeur de la médecine de demain, spécialement dans le champ de la cancérologie. Le développement d algorithmes et modèles permettant d’affiner la prédiction de l’effet des traitements mais aussi d améliorer le diagnostic doivent contribuer à mieux personnaliser la prise en charge des patients et améliorer ainsi le pronostic de la maladie mais aussi la qualité de vie pendant et après le cancer. De plus, la bonne compréhension de l’efficacité des traitements en vie réelle doit permettre également d’affiner l’ approche des cliniciens et des autorités de santé pour une prise en charge optimisée.

La mobilisation des CLCC autour de ces questions et la création de la Direction des Datas et des Partenariats au sein d Unicancer font écho à ces enjeux. S appuyant sur des équipes expertes dans le développement et la maintenance d infrastructures ainsi que le traitement des données, Unicancer et les CLCCs ont déployé un large panel de programmes ambitieux permettant de mettre à la disposition des équipes de recherche des données structurées de qualité, hautement informatives de la prise en charge des patients en vie réelle.

Unicancer ainsi que 15 établissements (CLCC et CHU) réunis au sein d un consortium* ont lancé en début d année une nouvelle base de données nationale en oncogénétique appelée FrOG (pour French OncoGenetics).

FrOG a été développée par les laboratoires de génétique moléculaire du groupe “génétique et cancer” d’Unicancer (GGC) avec l’aide de la société SeqOne Genomics, grâce à un financement de l’Institut national du cancer. La base de données reprend les informations et interprétations colligées depuis les années 1990 par les laboratoires de génétique moléculaire du dispositif national d oncogénétique des CHU et des centres de lutte contre le cancer (CLCC) membres du GGC, et ainsi intègre à ce jour près de 12.000 variants identifiés ces dernières décennies chez plus de 41.000 patients.

FrOG est un outil essentiel de classement des variants, et par là un guide indispensable à la prise en charge des personnes pour lesquelles est interrogé leur risque de cancer.

C’est en effet la première base de données destinée à centraliser en continu et de manière sécurisée les variants des gènes de prédisposition aux cancers identifiés au cours du diagnostic moléculaire réalisé par les laboratoires de génétique membres du consortium et participant aux missions de service public en France.

Cet outil évolutif permettra à terme la mise en relation efficiente du réseau d’experts, lui permettant ainsi une curation assistée par le système, s enrichissant d informations harmonisées, exhaustives, pertinentes cliniquement. FrOG représente donc une avancée majeure pour améliorer la prise en charge des patients vus en consultation d oncogénétique, et de leur famille. L infrastructure informatique du projet FrOG s articule autour d une base de données, d un pipeline de traitement et d annotation des données, d une interface de programmation (API) sécurisée et d une application web. Les données sont conservées chez un hébergeur agréé données de santé.

LISTE DES MEMBRES DU CONSORTIUM FROG AU 31 AVRIL 2022

Sous l impulsion de l’OECI (Organisation of European Cancer Institute) présidé par Thierry Philip et après deux années d’intenses discussions, Le Digital Institute for cancer Outcomes REsearch (DIGICORE), Institut digital européen dédié à la cancérologie, groupement européen d’intérêt économique impliquant 20 acteurs publics (établissements, réseaux d établissements) et privés a vu le jour en 2021.

Unicancer est membre associé de DIGICORE en tant que réseau d établissements.

L’objectif de DIGICORE est de faciliter la réalisation d’études multicentriques au niveau européen à partir de données de soin.

Premier entrepôt de données de vie réelle lancé par Unicancer en 2014, le programme ESMÉ centralises les données de plus de 77 000 patients pris en charge dans près de 40 établissements en France pour un cancer du sein métastatique, un cancer de l ovaire ou un cancer du poumon.

L exploitation des données a permis à ce jour la publication de 35 articles et 70 communications en congrès. Les données de l entrepôt ont également permis d apporter des compléments d information dans 8 dossiers destinés aux autorités de santé en France et en Europe.

“ Génération et exploitation des données hospitalières à visée de recherche en santé publique et en épidémiologie”.

Le 11 Février, Le think tank HDI a annoncé le lancement d’un groupe de travail piloté en autre par Mathieu Robain, conseiller stratégique auprès de la Direction des Datas et Partenariats d Unicancer.

L’ambition de ce Groupe de Travail est de proposer un outil d auto-évaluation de l impact des stratégies d exploitation des données de soins au niveau national dans la continuité des travaux publiés en 2019 sur la valeur des données de santé au sein des établissements de soin.

Une gouvernance stricte pour tous les programmes afin de garantir la sécurité et le bon usage des données

4 comités encadrent tous les programmes d Unicancer :

• Un comité stratégique qui préside aux grandes orientations du programme
• Un comité opérationnel
• Un comité scientifique et éthique pour l’évaluation des projets de réutilisation des données
• Un comité déontologique donnant son avis sur toute question relative à la déontologie, à l’éthique ou à la sécurité des données. Il donne également un avis sur les collaborations envisagées avec les partenaires privés.

Des engagements fort vis-à-vis des établissements contributeurs :

• Respect des règles de protection des données des patients en conformité avec le RGPD
• Egalité et gratuité d accès aux données dans le cadre de projets de recherche approuvés par un comité scientifique
• Accès aux données via l ouverture de bulles sécurisées garantissant la sécurité des données
• Collaboration et démarche globale trans-projet avec les établissements en vue de mutualiser les développements techniques
• Restitution d indicateurs et de tableaux de bord construits avec les établissements pour répondre à leurs besoins

WeShare : une infrastructure de recherche nationale mutualisée, dynamique, intégrée, centrée sur le patient, au service de tous les chercheurs en cancérologie. Solution d animation communautaire, d amélioration de la communication vers les patients, les proches-aidants, professionnels de santé et chercheurs, pour mieux informer sur les études existantes et à venir et ainsi, améliorer leur engagement et l’efficience de la recherche.

Les enjeux

• Prendre en compte l évolution de l espérance de vie des patients traités et suivis pour un cancer et ainsi mieux accompagner l après cancer
• Faciliter l intégration de la recherche en Sciences Humaines et Sociales (SHS) et en Qualité De Vie (QDV) à la recherche clinique conventionnelle en oncologie
• Intégrer toutes les dimensions du patient (Patient partenaire) dans la recherche

Objectifs

• Développer une infrastructure numérique dynamique au service de chercheurs capable de proposer des outils technologiques pour mener la recherche et le versement de données standardisées dans un Entrepôt de Données de Santé, permettant ainsi leur exploitation en transversal
• Favoriser le développement de la recherche en SHS et QDV tout en facilitant le lien entre la communauté des patients, citoyens et celle des chercheurs scientifiques
• Favoriser la mise en réseau de chercheurs en SHS et QDV (incubateur)

Gouvernance des données

Chaque chercheur assurera la promotion de sa recherche et se verra proposer des services pour soutenir la mise œuvre de son projet reposant sur des modules techniques et des fonctionnalités au sein d une infrastructure sécurisée ( ePROs, Webservices, e-consentement, service de randomisation…)

La propriété des données reste sous l égide du chercheur.

En fin de recherche, certaines données standardisées et d intérêt en SHS et QDV sont partagées au sein d un entrepôt de données (EDS) sécurisé afin de favoriser la réalisation d études transversales.

L accès aux données de l’entrepôt se fera sous l’égide d un comité scientifique et d’un comité déontologique, avec l’accord préalables des promoteurs des recherches contributives.

Organisation

Le projet UNIBASE conduit en partenariat avec le Health Data Hub (HDH), vise à créer une collection de bases de données de référence qui seront mises à disposition des acteurs de la recherche en cancérologie dans un environnement sécurisé afin de pouvoir faciliter la réalisation d études collaboratives et répondre à des questions scientifiques impossibles à résoudre sans l’utilisation de grands volumes de données issues de ‘la vie réelle” s appuyant dans un premier temps sur l outil de fouille de données Consore.

Le premier Appel à manifestation d intérêt (AMI) UNIBASE a été lancé en novembre 2021 auprès de tous les CLCCs disposant de l outil Consore. Dans un second temps le projet sera élargi au-delà vers les établissements ne disposant pas de l outil.

10 projets ont été soumis à cette AMI. Parmi eux, trois projets ont été sélectionnés par un comité d experts répondant à l un des 4 axes de la stratégie décennale 20212030 soutenus par un Financement à hauteur de 200k€.

L’interopérabilité, la mise en relation des données entre les établissements, le croisement de sources multiples et le lien entre les données cliniques, d imagerie et omiques constituent l enjeu majeur de ce projet.

• Accélérer l’accès aux données de vie réelle à un grand nombre d utilisateurs
• Agréger des données hétérogènes et les intégrer dans un modèle commun de représentation du cancer (OMOP, Osiris, FHIR, mCODE, etc.)
• Implémenter une solution technique dans chaque centre en terme de référentiels et d interopérabilité (pour éviter des solutions en « silo »)
• Partager les données standardisées et de qualité – Mutualiser les investissements et les compétences (par exemple un outil d extraction automatique des images)
• Construire progressivement une infrastructure à partir de projets concrets (exemple : assurer l’appariement des données des Centres avec le SNDS)

• Observatoire de l arrivée de l innovation thérapeutique en temps quasi-réel
• Basé sur un objectif de collecte de données 100% automatisée
• Observatoire toutes prescriptions, toutes indications permettant de Faire émerger des projets de recherche sur des cancers rares
• Approche unique de la représentativité
• Observatoire clinique avec intégration de données autres (dont SNDS, environnement, biologie…)

Les données collectées

Les enjeux

• Accélérer l accès aux données de vie réelle à un grand nombre d utilisateurs grâce à un processus de collecte automatisé
• Mutualiser les développements techniques permettant la remontée des données entre établissements
• Guider la pratique médicale
• Eclairer les décisions des autorités de santé grâce à l évaluation des stratégies thérapeutiques actuelles.

Unicancer : un opérateur unique et garant de l’intégrité

et de la sécurité des données.

Une gouvernance partagée :

Le positionnement stratégique du programme, ses évolutions, l’orientation des investissements seront pilotés par un consortium réunissant acteurs publics et privés ayant un apport significatif pour le développement du projet, des représentants de patients, les institutions.

Un accès transparent et maîtrisé aux données :

Pour les établissements contributeurs, les chercheurs, les institutions, les acteurs privés ayant tous la possibilité d adresser des questions de recherche évaluées par un comité scientifique et éthique avec une mise à disposition des données maîtrisée via des tableaux de bords pour les établissements contributeurs, via des rapports standardisés pour les utilisateurs privés, via une bulle sécurisée pour les chercheurs.

La protection des données de santé : une priorité pour Unicancer

La collecte, l’exploitation ou le partage des données de santé sont un enjeu majeur pour linnovation dans le domaine de la santé.

Si l exploitation des données de santé permet d accroître les connais-sances scientifiques et l’accélération du transfert de cette innovation jusqu aux patients, via la réalisation de projets dans le domaine de l IA ou des « big-data » par exemple, il n en reste pas moins que ces données requièrent une protection spécifique.

Unicancer veille donc au quotidien et dans chacun de ses projets aux respects des exigences réglementaires et de sécurité. Il est en effet garant de cette sécurité au nom de la confiance qui lui est accordé par les personnes qui acceptent de participer aux projets qu il promeut.

Pour la constitution de ses Entrepôts de Données de Santé (EDS), Unicancer se conforme aux exigences édictées par le référentiel de la CNIL relatif aux EDS (ex : authentification double, cloisonnement des réseaux, données pseudonymisées, hébergeur certifié HDS localisé en France etc.) et impose le respect de chartes qui encadrent d une part, l accès aux bases de données et, d autre part l utilisation de celles-ci. Une procédure en cas de violation de données a également été mise en place à l attention de l ensemble des collaborateurs d Unicancer.

Enfin Unicancer est très engagée en faveur d une gestion transparente des données de santé en ayant recours au site https://mesdonnees.unicancer.fr pour l information et la ré-information sur chacun des projets scientifiques visant à la réutilisation des données.

La Direction des Datas et des Partenariats est un opérateur central pour soutenir l innovation en santé en impliquant tous les acteurs de l écosystème : les patients, les établissements de soin, les institutions, les entreprises en santé.

Pour répondre aux enjeux majeurs en cancérologie, la Direction déploie ses activités selon 6 objectifs majeurs, en collaboration avec les CLCC et les acteurs clés du domaine pour soutenir le déploiement de projets d envergure nationale.

La feuille de route de la Direction Datas et Partenariats

Detect circulating tumor DNA to evaluate predictive biomarker of overall survival in patients with advanced non-small cell lung cancer included in the NIRVANA-Lung study: a collaboration with Natera™ company.

NIRVANALung study is an open-labelled, randomized, multicentric phase III study sponsored by Unicancer and endorsed by its Radiation oncology Group, UNITRAD, testing the addition of radiotherapy to pembrolizumab/chemotherapy in the first line setting in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Accrual is ongoing, 110 patients have been recruited to date, and will include a total of 515 patients.

• The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of a combination of multisite radiotherapy with pembrolizumab plus chemotherapy in terms of overall survival (OS).
• The secondary objectives are to compare toxicity, progression-free survival and quality of life between the two arms.
• In addition, the ancillary studies aim to evaluate predictive biomarkers of OS.

Indeed, the identification of markers that can predict outcome during immunotherapy and its association with radiation treatment are of high interest in order to identify the best responders to the treatment. Therefore, ancillary studies will comprise analysis of circulating tumor DNA (ctDNA) which is identified as good candidate for such surrogate markers.

While molecular diagnostics have traditionally been performed on biopsies of solid tumor tissue, blood-based tests or so-called « liquid » biopsies are gaining popularity as they provide the opportunity to genotype in a less invasive and less expensive manner, potentially in cases with insufficient tumor samples for tissue sequencing, and may offer a chance to monitor the molecular features of a cancer through the course of treatment, or predict relapse after adjuvant treatment. There are currently two US Food and Drug Administration (FDA)-approved ctDNA tests for lung cancer patients, both in the EGFR mutation-positive setting. It is likely that as more data emerge, the use of liquid biopsies to assess other molecular abnormalities will become more widespread.

The principle behind liquid biopsies is that cell-free ctDNA and/or circulating tumor cells (CTCs) are often present in the blood of patients with lung cancer. Platforms available for clinical use focus almost exclusively on isolating and detecting ctDNA, rather than CTCs. Polymerase chain reaction (PCR)-based platforms include allele-specific PCR, which preferentially amplifies a mutant DNA molecule over wildtype DNA, and emulsion PCR assays, which perform PCR reactions in thousands of droplets of a sample to quantify mutant and wildtype DNA. Next Generation Sequencing (NGS)-based plasma genotyping platforms are much broader in scope but currently take several weeks for results. In general, all of these methods are highly specific, although some platforms may detect allelic alterations that are present at such a low frequency that they may be clinically insignificant or represent low-level sequencing background noise.

In NSCLC patients receiving immune checkpoints inhibitors (ICI), ctDNA was up to now mainly used for tumour mutation burden (TMB) analyses. A high blood TMB has proven to be correlated with response to inhibitors of programmed cell death (PD)1 and its ligand (PD-L1), in particular with NSCLC and atezolizumab. However, the clinical adoption of TMB is challenging due to the high costs associated with whole-exome sequencing or broad panels.

Monitoring of response is another application of ctDNA during ICI treatment. Several reports have demonstrated a good correlation between ctDNA kinetics and clinical response. A complete or partial clearance at 4–8 weeks was strongly predictive of a durable response, whereas persistence of ctDNA had a detrimental impact. It was also showed that early changes in ctDNA burden may have the ability to discriminate between pseudo-progression and true progression.

These studies require confirmation of the prognostic impact of ctDNA in prospective cohorts with a significant number of patients, such as in our study.

Natera™ is a company based in USA leader in cell-free DNA (cfDNA) testing dedicated notably to oncology developing personalized genetic testing and diagnostics part of the standard of care. Signatera™ was developed by Natera™. It is a personalized, tumor-informed assay optimized to detect ctDNA for molecular residual disease (MRD) assessment and recurrence monitoring for patients previously diagnosed with cancer, with broad utility for cancer management.

By sharing the commun goal to detect responses to immunotherapy in assessing the predictive value of ctDNA, Unicancer and Natera™ join forces to obtain data allowing to develop testing for patients with advanced NSCLC and treated with anti-PD1 treatment or anti-PD1 treatment/radiotherapy.

To this end, plasma and PBMCs (only for the first timepoint) will be collected before the first injection of pembrolizumab, at week 3, at week 6 (first tumor evaluation) and at disease progression. A total of 100 patients (50 patients per arm) will be involved. The samples will be sent to Natera™ for ctDNA analysis and correlative analysis (tumoral response vs. ctDNA concentrations).

The early detection of patients who will not have clinical benefit with anti-PD1 treatment or anti-PD1 treatment and radiotherapy could offer the possibility of precociously alternative treatment strategies for these patients.

If promising results are obtained, possibilities of extending these tests to other stages of NSCLC, and even to other cancers in order to guide the prescription of anti-PD1 and / or the anti-PD1 / multifocal irradiation combination.

Added value of liquid biopsy to tumour screening performed in the Molecular Tumour Board of PACA-East region.

Precision medicine aims to offer each patient the treatment adapted to his/her tumour characteristics. The development of high-throughput molecular tumour analysis has allowed the enrolment of patients in large molecular screening programs that suggested survival benefit conferred by targeted treatment to specifically selected patients (MOSCATO-01, PMID: 28365644).

The performance of such programs depends on the availability of tumour material, complete molecular analyses, and the access to clinical trials. For example, over the 1035 adult patients included in the MOSCATO-01 trial, tumour molecular analysis was not feasible for 1 out of 5 patients because of insufficient quantity or quality of tumour material.

The Molecular Tumour Board of PACA-East region (RTBmol) is a molecular screening program for advanced cancer patients treated into the REPOS Network (Réseau Essais Phases Précoces Oncologie Sud-Est). As of October 1, 2021, 1618 files have been discussed. The failure rates reported were 10% for unavailability of tumour material and 3% for non-effective molecular analysis.

These technical limitations could be overcome by analysis of circulating tumour DNA (liquid biopsy), which should better account for clonal heterogeneity and provide more accurate information on specificities of the dominant clone at the time of analysis. The performance of the most recent analysis techniques seems to meet the expectations of the molecular tumor board allowing high-throughput analysis of a panel of genes with targetable alterations.

Our objective is to compare the diagnostic value of liquid biopsy (NGS analysis) with analyses performed on solid biopsy in RTBmol, and to give patients from the PACA-Est area an equal chance to access these analyses opportunities.

The analysis of molecular anomalies on circulating tumour DNA will be performed on patients’ blood samples. This new approach should allow to perform molecular analyses for patients with poor quality (bone metastases, old samples) or not available (exhausted material) samples and to avoid problems related to inter and intra-tumour heterogeneity. Molecular analyses performed on tumour material (less than 3 years old) will be used as comparators.

If the liquid biopsy efficiency is at least equivalent to analysis performed on archived material, this technique, which is reproducible and less invasive, could eventually replace analyses on tumour samples in RTBmol.

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